Test genéticos de fármacos antiepilépticos
La farmacogenética en epilepsia es la materia que estudia el efecto de la variabilidad genética de un paciente con epilepsia en su respuesta a un fármaco antiepiléptico determinado. Ello nos permite realizar un tratamiento más individualizado de cada caso asegurando la idoneidad del mismo.
Farmacogenética versus farmacogenómica
No debe confundirse farmacogenética con la farmacogenómica en epilepsia. La farmacogenómica es la ciencia de las bases moleculares y genéticas en epilepsia que permiten desarrollar nuevos fármacos antiepilépticos. Por los avances en biología molecular, la farmacogenómica ha evolucionado en los últimos años, siendo en la actualidad una de las disciplinas más activas en la investigación biomédica aplicada.
Los test genéticos permiten personalizar los fármacos antiepilépticos
Hasta hace unos años se suponía que los pacientes eran un conjunto homogéneo y que los medicamentos serían eficaces y bien tolerados en todos los casos. Sin embargo, hoy en día sabemos que esto no es así. Ahora sabemos que la respuesta variable a los medicamentos se debe a la variación en el genoma humano.
La farmacogenética, es la disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos. Mediante test genéticos desarrollados por avances actuales en biología molecular se puede saber de manera individualizada si un paciente con epilepsia puede presentar respuestas adversas a algunos fármacos. También nos indicará si puede producir una respuesta terapéutica diferente dependiendo de su dosis.
Etapas de los fármacos antiepilépticos
Los fármacos antiepilépticos pasan por cinco etapas básicas después de su administración oral.
Las etapas son: absorción gastrointestinal, metabolismo o su trasformación en el hígado, circulación en la sangre, excreción y acción sobre el cerebro. La acción sobre el cerebro se producirá tras la penetración en sus dianas específicas por la barrera sangre / cerebro. Esta barrera es la denominada barrera hematoencefálica. En caso de administración de fármacos antiepilépticos por vía intravenosa la absorción gastrointestinal queda excluida. Intuímos que en un futuro los test genéticos permitirán conocer variaciones individuales de todas las etapas básicas del proceso de administración de fármacos antiepilépticos.
¿Qué aportan los tests genéticos?
Actualmente las bases científicas de los test genéticos permiten descubrir variantes genéticas en determinados genes que modulan la metabolización en el hígado de los fármacos antiepilépticos. En algunos casos permiten también detectar variantes sobre el mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos ácido valproico o valproato sódico y levetiracetam.
Grupos de genes de modulación farmacológica
De forma general, podemos clasificar estos genes de modulación farmacológica en dos grandes grupos.
El primer grupo lo componen aquellos genes que influyen en las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos. Ello nos permite estudiar cómo el organismo modifica los fármacos antiepilépticos.
El segundo grupo lo forman aquellos genes que influyen en la acción de los fármacos antiepilépticos en el cerebro. Son las denominadas propiedades farmacodinámicas. Las variantes del genotipo enzimático detectados por estos test cogenéticos de fármacos antiepilépticos determinarán el aumento (inducción enzimática) o disminución (inhibición enzimática) de la acción de las enzimas correspondientes. Una variante genética de aumento de acción enzimática provoca una disminución de la concentración en la sangre de un fármaco antiepiléptico concreto. Ello puede desencadenar una pérdida de la eficacia de dicho fármaco en la persona. Por el contrario, otra variante genética de disminución de acción enzimática ocasiona una acumulación en la sangre de un fármaco antiepiléptico con presencia de efectos adversos colaterales de toxicidad. El gen CYP (citocromo P450) codifica la fase oxidativa de los fármacos antiepilépticos principalmente de las enzimas CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 que son las que con mayor frecuencia modulan su acción enzimática.
Test genéticos de fármacos antiepilépticos: ¿cómo actúan los genes?
El gen DRD2 / ANKK1 TAQ-1A + T codifica los receptores de dopamina del subtipo D2. Variantes genéticas de la actividad dopaminérgica que disminuyen la disponibilidad sináptica de los receptores D2 pueden producir en pacientes con epilepsia que toman levetiracetam efectos adversos de irritabilidad y agresividad.
Variantes de los genes POLG, CPS1 y OTC desaconsejan el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico. El gen POLG puede favorecer toxicidad hepática mitocondrial. Asimismo, en caso de mutación con fenotipo de síndrome de Alpers-Huttenlocher que incluye encefalopatía epileptógena el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico puede ser mortal. Variantes genéticas de los genes CPS1 Y OTC que codifican el ciclo de la urea en el organismo pueden producir aumento excesivo de amonio en sangre y contraindican el tratamiento con ácido valproico o valproato sódico.
Variantes genéticas del antígeno leucocitario humano HLA pueden producir efectos adversos de alergia cutánea en los fármacos antiepilépticos carbamazepina y derivados, fenitoína y lamotrigina.